Amylose héréditaire à
transthyrétine – Polyneuropathie

Il peut s’agir de :

•  Perte de la sensibilité des pieds, plus marquée à la température et aux agressions douloureuses ; douleurs spontanées et intenses (à type de « brûlures ») ou sensations désagréables (paresthésies), blessure ou plaie non ressentie ou traînante.
•  Faiblesse des pieds ou plus rarement des mains pouvant gêner la marche ou les gestes précis. Difficultés à la marche ou troubles de l’équilibre pour des sujets plus âgés.
• Des troubles végétatifs peuvent également survenir par lésions des nerfs commandant les systèmes digestif, sexuel, cardiovasculaire et urinaire avec respectivement : nausées, lenteur de digestion, perte d’appétit ou plus rarement vomissements, constipation, diarrhées ou l’alternance de diarrhée et constipation, troubles de l’érection, sensations de vertige ou perte de connaissance au lever, une gêne pour uriner…
• Amaigrissement : une perte involontaire et importante de plus de 5 kg sur six mois est également habituelle ; elle peut être inaugurale.

Au cours de l’évolution, les troubles sensitifs s’étendent progressivement jusqu’aux genoux, puis aux mains ; la faiblesse des membres s’accentue et les troubles végétatifs s’aggravent.

Il peut s’agir de:

• Troubles conductifs : un risque de ralentissement extrême du rythme cardiaque ou même d’arrêt cardiaque, qui peut nécessiter l’implantation d’un stimulateur cardiaque (pacemaker). Ceci se révèle nécessaire dans près d’1/3 des cas au cours de l’évolution de la maladie
•  Une infiltration cardiaque par les dépôts d’amylose entraînant une augmentation de l’épaisseur et de la rigidité cardiaque, un essoufflement à l’effort (insuffisance cardiaque).
• L’ensemble de ces troubles amène à parler d’amylose cardiaque
• Une atteinte des nerfs du système cardiovasculaire (chute de tension au lever, perte des variations normales de la fréquence cardiaque, anomalies en scintigraphie à la MIBG).

Lorsque le cœur commence à être touché par l’amylose, le patient peut ne pas s’en rendre compte. La recherche d’une atteinte cardiaque est donc indispensable et nécessite un bilan initial complet. Le dépistage précoce est extrêmement important car il conditionne un traitement rapide, dès la mise en évidence des premières anomalies.

• Les dépôts vitréens (dans le corps vitré) surviennent dans 20 à 30% des cas au cours de la maladie. Ils se manifestent initialement par la perception de « corps flottants » ou de « mouches volantes ». Si les dépôts sont denses, ils peuvent occasionner une baisse visuelle.
•  Le glaucome est secondaire aux dépôts d’amylose dans les structures d’évacuation de l’humeur aqueuse. Cet obstacle à la résorption de l’humeur aqueuse s’accompagne d’une augmentation progressive de la pression intraoculaire qui ne peut pas être ressentie par le patient. Elle occasionne néanmoins des dommages irréversibles du nerf optique responsables de troubles du champ visuel. En l’absence d’un traitement adapté, le glaucome conduit à une perte visuelle définitive. Le glaucome concerne environ 20% des patients atteints d’amylose.
•  La sécheresse oculaire est très fréquente chez les patients atteints d’amylose. Elle se manifeste par une sensation de picotement ou de corps étranger. Elle est liée au dysfonctionnement des glandes lacrymales infiltrées par l’amylose.

Pour toutes ces raisons, il est indispensable de bénéficier d’un dépistage ophtalmologique systématique puis d’un suivi régulier des atteintes vitréennes (acuité visuelle et fond d’œil), du glaucome (tension oculaire, et au moindre doute champ visuel et analyse des fibres du nerf optique par OCT) et de la sécheresse oculaire.

• Les informations recueillies lors d’une consultation médicale avec un neurologue formé pour cette maladie rare. Ces informations peuvent être réunies par un interrogatoire à la recherche de manifestations neurologiques, par un examen clinique neurologique à la recherche de certains signes particulièrement évocateurs ou par les données d’un électromyogramme.
  D’autres éléments apporteront des arguments sur le plan cardiologique, sur l’électrocardiogramme et l’échographie cardiaque.
  Une histoire familiale similaire chez un des parents est inconstante puisque retrouvée chez moins de 50% des patients français d’origine non portugaise.
• Un test génétique — après une simple prise de sang — indispensable pour affirmer la présence d’une mutation du gène de la transthyrétine responsable d’amylose. L’échantillon sanguin est adressé au laboratoire de biologie  moléculaire du CHU Bicêtre.
• Une biopsie pour démontrer la présence de dépôts anormaux de substance d’amylose

À partir de quel moment considère-t-on qu’un patient dépisté porteur de la mutation du gène de la transthyrétine est réellement malade ?
Ce sujet est majeur pour plusieurs raisons.

En effet, les troubles de la maladie sont généralement irréversibles et les traitements anti-amyloïdes sont d’autant plus efficaces qu’administrés à un stade précoce. Or, l’installation de la maladie est insidieuse, difficile à dater très précisément, et on sait que la majorité des porteurs de la mutation du gène de la transthyrétine développeront un jour la maladie.

Pour repérer ce moment, il faut donc l’effort conjugué des patients porteurs de mutation, de médecins spécialistes formés à cette maladie et la réalisation de certains examens complémentaires si besoin pour confirmer la présence d’amylose. D’où l’intérêt d’un suivi annuel chez les porteurs de mutations pour faire un point régulier. Si les conditions sont réunies pour affirmer le début de la maladie, alors un traitement anti-amyloïde est initié par le médecin spécialiste.

On voit encore arriver en consultation spécialisée des personnes de familles touchées.
Elles avaient bénéficié d’un dépistage génétique plusieurs années auparavant et malgré un résultat positif, elles n’ont pas été suivies et arrivent à un stade déjà très avancé de la maladie.

En savoir plus

Traitements anti-amyloïdes

Ils visent à empêcher la formation de nouveaux dépôts d’amylose en stabilisant la Transthyrétine ou en bloquant sa production. Les traitements disponibles à ce jour permettent uniquement de ralentir la progression voire de stopper la maladie mais pas de faire régresser les symptômes déjà installés.

a. La transplantation hépatique ou greffe de foie.

Elle a pour but de supprimer le principal organe producteur de protéine TTR anormale sachant que le foie fonctionne par ailleurs parfaitement bien. C’ est une intervention lourde qui nécessite d’être réalisée dans un centre expert.
Elle a été proposée à plus de 2000 patients dans le monde et a démontré son efficacité à stopper l’évolution de la maladie dans la très grande majorité (70%) des cas traités à un stade précoce. Elle n’est pas conseillée aux sujets dont la maladie a débuté tardivement ou porteurs d’un certain type de mutation et n’est plus réalisable après 70 ans.
Malgré la transplantation, la maladie continue parfois d’évoluer, sur les plans neurologique et cardiaque. Cette aggravation peut s’expliquer par l’accumulation après transplantation hépatique de TTR normale non mutée (dite sauvage) chez les sujets âgés de plus de 50 ans.

b. Médicament « anti-amyloïdes »

Le Tafamidis (Vyndaqel® 20 mg) est un stabilisateur de la transthyrétine mutée permettant de ralentir la progression de la maladie. C’est un comprimé qui se prend tous les jours. Il est bien toléré et il doit être prescrit par un médecin neurologue connaissant la maladie.

c. Médicaments réprimant l’expression du gène de la TTR

Des médicaments ont été mis au point pour contrôler et réduire l’expression du gène de la transthyrétine. Ces molécules sont administrées par injections intraveineuses ou sous-cutanées répétées. Elles vont bloquer la majorité de la production de la transthyrétine mutée et sauvage par les cellules du foie.
Deux importantes études internationales (APOLLO et NEURO-TTR) ont permis de tester l’efficacité de ces médicaments sur la progression de la neuropathie par rapport au placebo. Elles ont permis d’obtenir une mise sur le marché (AMM) européen et français ;
Ces traitements peuvent être prescrits aux stades 1 ou 2 de la maladie (même pour les patients marchant avec aide qui ne disposaient d’aucun traitement jusqu’à 2018).
Le Patisiran (Onpattro®) s’administre en perfusion toutes les 3 semaines à l’hôpital avec une perfusion anti-allergique une heure avant ; il a permis dans l’étude d’améliorer le score de neuropathie et la qualité de vie chez la moitié des patients ; les seuls effets indésirables potentiels sont ceux liés à la perfusion (douleurs abdominales transitoires,…), ou des oedèmes des pieds ; ne justifiant pas de surveillance biologique particulière.
L’inotersen (Tegsedi®) s’administre toutes les semaines en sous cutanée. Les effets indésirables sont le risque de chutes de plaquettes (justifiant des prises de sang toutes les 2 semaines) et la fonction rénale.

Traitement des manifestations de la maladie :

La correction des manifestations de la maladie est très importante pour permettre d’assurer un confort au quotidien et améliorer la qualité de vie des patients.

– Pour les manifestations neurologiques.

Les douleurs nerveuses « neuropathiques » seront traitées avec des médicaments « antalgiques » spécifiques. Récemment, des traitements locaux par patchs à appliquer sur les zones douloureuses ont été élaborés. Des précautions particulières seront nécessaires, pour protéger les pieds et jambes insensibles afin d’éviter les brûlures et les plaies.
Pour les troubles végétatifs, il existe des traitements correcteurs, principalement des régimes et des médicaments.
Pour les troubles moteurs, la rééducation est indispensable.

– Pour les manifestations cardiaques.

L’implantation d’un stimulateur cardiaque (pacemaker) sera peut-être nécessaire pour protéger le patient d’un arrêt cardiaque brutal.

– Pour les manifestations ophtalmologiques.

Quand elle est responsable d’une baisse visuelle, l’atteinte vitréenne peut être traitée par une ablation chirurgicale du vitré (vitrectomie) qui permet d’ôter les dépôts amyloïdes avec une bonne récupération visuelle. On associe le plus souvent une ablation du cristallin. Le glaucome se traite avec des collyres qui permettent de faire baisser la tension oculaire. Quand ces derniers sont inefficaces, on peut avoir recours à des traitements par laser ou à une chirurgie du glaucome (trabéculectomie) pour faire baisser la pression de l’œil. La sécheresse oculaire se traite avec des collyres qui remplacent les larmes (substituts lacrymaux).

• Une consultation neurologique tous les six mois à un an est nécessaire pour évaluer l’évolution de votre neuropathie.
• En fonction des troubles végétatifs associés, différents spécialistes pourront être consultés (gastroentérologue, urologue).
• Un bilan cardiaque comprenant au moins un examen clinique, un ECG, une échographie cardiaque, un dosage de BNP et de troponine, et éventuellement un enregistrement ECG de 24h ambulatoire est réalisé tous les ans et le cas échéant, la surveillance du bon fonctionnement du pacemaker tous les 6 mois. Le bilan peut être complété à des intervalles variables en fonction de l’intensité de l’atteinte cardiaque et de son éventuelle évolutivité. En cas de transplantation hépatique, une surveillance très rapprochée est réalisée par les médecins transplanteurs
• Pour ce qui concerne le centre de référence (NNERF), un suivi par psychologue est organisé à la fois sur le CHB Paul Brousse et le service de neurologie, le cas échéant complété par une prise en charge sociale, ergothérapique ou kinésithérapique.

Sans traitement, la maladie évolue inexorablement vers l’aggravation des déficits sensitifs et moteurs, des troubles végétatifs, et souvent une atteinte cardiaque, responsables de handicaps. La mort survient en une dizaine d’années. La transplantation hépatique peut permettre de stopper la maladie surtout si elle est réalisée précocement dans l’évolution des troubles. Elle a permis de doubler la survie des sujets avec mutation Met30 et jeunes (moins de 50 ans) à un stade précoce. Les médicaments « anti-amyloïdes » disponibles permettent de ralentir la progression de la maladie, nous ne disposons pas encore
d’information sur leur impact sur la survie.